Ocorre em na região de Orthan, uma pacífica região numa baía. Começa com um jovem rapaz que recebe o seu primeiro Pokémon e Cartão de Treinador e que, quando abandona o limite seguro de Litindle, tem o seu Pokémon reduzido a um ovo por um estranho Pokémon com um véu roxo. O jogador, que também estaria então a começar a sua carreira como treinador, sabe da notícia, e decide começar a sua própria jornada, esta em busca do responsável pelo ataque ao rapaz, ao mesmo tempo que se treina para ser o maior treinador de Orthan.
Batalha em combates de 2 Pokémons contra dois Pokémons, ou até mesmo em equipa com outro treinador, cada um controlando um Pokémon! Derrota os sete Líderes de ginásio, conquista o teu lugar na Elite Four, captura e treina Pokémons com vários tipos de Pokéballs e espécies, entra na mente de Mega Pokémons e destrói as duas organizações que atormentam Orthan, treina-te a ti aprendendo as espécies e as combinações de Pokémon para a batalha, e desvenda o mistério dos Mega Pokémons!
Aceita o risco de combater contra um Mega Pokémon, uma das espécies mais perigosas que já existiram, captura-os e doma-os, transformando-os novamente em Pokémons normais. Corre o risco de perder os teus Pokémons, de os teres transformados em ovos ou de perder vários níveis ou movimentos, aventura-te contra as organizações criminosas e destrói-as, de forma a poder salvar Orthan.

Big Boss – Ardos
Depois de Michael derrotar Greevil em Orre e de a paz se ter instaurado na região, surge uma nova ameaça numa outra região. Apesar de Greevil ter sido preso, Ardos conseguiu escapar. Na sua tentativa de vingança contra Michael, ele comete um acto desesperado que faz com que o seu Alakazam transforme um pequeno Ratatta selvagem num ovo. Questionado com tal poder, Ardos tenta dar este poder a qualquer Pokémon… do mundo. Tentando construir de novo uma organização, a que deu o nome de Time Co., Ardos agrupou os restos de Cipher e compilou os dados, criando duas bases secretas na região de Orthan. No espaço de alguns meses, conseguira raptar cerca de 120 Pokémons com uma bola especial criada por ele, a Psy Ball, que lhes dava o poder do seu Alakazam. No entanto Ardos conseguira também outro feito. Capturando várias crias de Pokémons raros, como Zapdos, Moltres, Articuno, Lugia e Ho-Oh, conseguiu transformá-las em Pokémons adultos e com outros poderes além do de Alakazam. Ardos dera, a esses Pokémons, o nome de Mega Pokémons. A Time Co. é, em Orthan, uma empresa que apareceu do nada e que lucra ao transformar crias em Pokémons adultos muito rapidamente.
Os Mega Pokémons, segundo a Time Co. E os seus estudos secretos, apenas são detectados quando na presença de um determinado programa manual que distingue Pokémons normais de Mega, pois os Mega têm uma cor diferente ao activar o programa.

Ataques de Mega Pokémon:
(Nota: Nenhum dos efeitos colocados são recuperados após o combate.)

Scary Illusion – Este ataque baixa em 2 os pontos base de ataque (Attack). Estes pontos não são recuperados depois da batalha. Os pontos de ataque podem ser subidos em batalha utilizando determinados movimentos como Swords Dance. Mas os pontos base apenas podem ser subidos utilizando um tipo de item como Carbos ou Iron ou mudando de nível. Este movimento baixa os pontos base.

Multiple Illusion – Várias ilusões do Mega Pokémon baixam em 2 os pontos base de defesa (Defense). Estes pontos não são recuperados depois da batalha. Os pontos de defesa podem ser subidos em batalha utilizando determinados movimentos como Acid Armor. Mas os pontos base apenas podem ser subidos utilizando um tipo de item como Carbos ou Iron ou mudando de nível. Este movimento baixa os pontos base.

Ground Overheat – Um sobreaquecimento do solo queima as patas dos Pokémons, baixando os seus pontos base de velocidade (Speed) e precisão (Accuracy) em 2. Estes pontos não são recuperados depois da batalha. Os pontos de velocidade podem ser subidos em batalha utilizando determinados movimentos como Agility e os pontos de precisão podem ser subidos ao chamar o Pokémon. Não afecta Pokémons voadores como Pidgeotto, mas deixa um efeito secundário nos Pokémons em que acerta: o efeito do ataque provoca uma queimadura (Burn) que retira pontos de vida (HP) enquanto o treinador anda. Se o Pokémon estiver fora da sua Pokéball, os danos são menores e se ele se colocar na água durante alguns segundos a queimadura desaparecerá.

Psychic Blast – Uma explosão psíquica que corta os pontos base de Ataque especial (SP. Attack) em 2. Estes pontos não são recuperados após a batalha. Não tem efeito em Pokémons Dark.

Psychic Destroyer – Uma descarga psíquica corta em 2 os pontos de Defesa Especial (SP. Defense). Estes pontos não são recuperados após a batalha. Não tem efeito contra Pokémons Dark.

Super Strike – Uma descarga rápida e forte faz o Pokémon recuar 1 nível, depois do fim da batalha. O nível apenas pode ser recuperado com treino.

Spike Master – Um movimento que controla a menta e a natureza do Pokémon, fazendo-o recuar uma evolução. Aos Pokémons sem evolução anterior, passa-os para o estado de cria. Não afecta a Pokémons como Deoxys e Mewtwo.

Time Control – Um controlo no tempo que transforma os Pokémons directamente no estado de ovo. O efeito ocorre depois da batalha, e Mewtwo e Deoxys não são afectados.

Super Pressure – Um efeito que desce o PP do movimento utilizado para 0. Todos os Mega Pokémon têm este efeito.

Trap – Uma armadilha é posta no Pokémon, fazendo o seu EXP. Descer em vez de subir ao desmaiar o Mega Pokémon que usou este movimento.

Forgetter – Um movimento que faz o Pokémon do treinador afectado perder o movimento utilizado.

Pester Ball – Uma bola especial é atirada pelo Mega Pokémon, fazendo o Pokémon afectado fugir da posse do treinador.

King’s Knife – Dá poder adicional a qualquer ataque utilizado pelos Mega Pokémons da equipa, provocando sempre Critical Hit. Um mínimo de 90 HP consumido é acrescentado ao valor original.

Big Boom – Uma enorme e inevitável explosão corta instantaneamente o HP do Pokémon afectado para 0.

Spell – Um feitiço destrói todas as barreiras protectoras como Protect ou Endure, cortando também Light Screen ou Barrier.

Giant’s Quick – Um movimento que tem de carregar por 4 turnos, em que a cada turno que passa o Mega Pokémon aumenta em tamanho, atacando, no início do 5º turno, em primeiro e com uma força brutal que corta totalmente o HP do Pokémon afectado. O tamanho do Mega Pokémon mantém-se até ao fim da batalha ou até ser derrotado. Depois de uma utilização, o Mega Pokémon apenas precisará de carregar por 1 turno, atacando no início do 2º turno com o mesmo poder de ataque. Apenas Pokémon bastante rápidos o podem evitar ou até mesmo Pokémons do sexo oposto ao Mega que está a usar o movimento.

Minimizer – Um feitiço encolhe o Pokémon do treinador, cortando os seus pontos base de ataque, defesa, Ataque Especial, Defesa Especial e Velocidade, mas aumentando também os seus pontos base de Evasão (Evasiness) e precisão (Accuracy). O tamanho mantém-se até depois da batalha. Um mesmo Pokémon apenas pode ser encolhido 2 vezes.

Future Bring – Um feitiço transforma os Pokémons crias em Pokémons adultos, num efeito que ocorre depois da batalha. Os Pokémons são todos elevados a 50.

Mirror Shield – Este movimento protector e reflector é um movimento que qualquer pokémon (Desde que não seja Mega) pode ter. Reflecte um movimento que afecte pelo menos o Pokémon que usar o Mirror Shield. É uma boa forma de transformar Mega Pokémons em crias. Este ataque não desaparece mesmo que o Pokémon seja transformado em cria.
Outros Mini-Jogos:
Desert Race – Em Camari, é possível desafia vários treinadores locais para uma corrida no deserto. O jogador utiliza a Scooter, mas os veículos dos adversários variam. Se Seth for desafiado, utilizará o veículo usado em Pokémon Colosseum. Para desafiar um habitante, basta falar com esse habitante e esperar que ele peça uma corrida. De seguida, o jogador será levado para um das 5 pistas possíveis do deserto.

Base run away! – Este mini-jogo apenas pode ser jogado uma vez, que é na altura em que o jogador tenta abandonar Sustectis. O jogador terá de contornar vários obstáculos na sua Scooter enquanto tenta sair da base suspensa no oceano. No fim, é necessário inserir o chip HM2 para poder voar, mas dentro da base terão de ser usados vários chips, como o HM3 ou o HM13. Existirão obstáculos como grandes pedaços de metal a caírem, ou até mesmo trombas de água que perfuraram a base. O mini-jogo acaba quando o treinador consegue finalmente alcançar um dos portos, Caitla ou Sitia, não podendo passar para Pinnacle Mt. Devido a uma neblina espessa. O mini-jogo estará dividido em duas partes, sendo que a primeira é quando o treinador se escapa da base, e a segunda onde voa pelo oceano fora, perseguido pela base voadora, acabando esta destruída em Pinnacle Mt.
É possível conectar uma Nintendo DS a uma Wii mesmo no modo Story. O jogador da DS poderá assim lutar lado-a-lado com o jogador de Nightmare contra treinadores do jogo. Cada treinador controla 1 Pokémon, nesse caso. Para activar esta opção, basta ir ao Botão 1 durante um combate para abrir o Menu Battle Mode. Aqui é possível modificar o modo de combate entre o 1º modo, em que o treinador utiliza 1 Pokémon; o 2º modo, em que o treinador utiliza 2 Pokémons (Predefinido); o 3º modo, em que o treinador utiliza 1 Pokémon e pode procurar um jogador DS para combater lado-a-lado. É no 3º modo que está a opção descrita acima. Depois de seleccionar o 3º modo, basta ligar a DS num Pokémon Center e, de seguida, aproximar a DS do sensor da Wii. A consola detectará a DS, colocando assim o segundo treinador na arena.
Camari
Camari é uma cidade no deserto conhecido pela sua quantidade abundante de Chasers e Riders, classes mais competitivas que adoram o FormulaDesert, uma corrida no deserto onde o vencedor ganha um prémio em dinheiro. Wilhelm é o seu líder de ginásio, com o crachá safira (Sapphire Badge) e que utiliza essencialmente Pokémons do tipo Rocha (Rock) e solo (Ground).